新版立卷审查要求更好助力医疗器械上市审评

  日前，国家药监局印发通告，发布并实施《医疗器械产品注册项目立卷审查要求》等文件（以下统称新版立卷审查要求），对《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等文件（以下统称试行版立卷审查要求）进行全面修订。

  本文重点回顾立卷审查制度自建立以来，在提高注册申报产品沟通、补正、审评效率等方面发挥的积极作用，并通过对比试行版、新版立卷审查要求，详细介绍新版立卷审查要求修订的主要内容，帮助注册申请人更好理解新规。

  探索建立立卷审查制度

  2019年7月，为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求，配合医疗器械注册电子申报工作开展，国家药监局印发通告，发布试行版立卷审查要求，自2019年9月1日起实施。同时，该通告明确，由国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）在受理环节按照试行版立卷审查要求，对相应申请的申报资料进行审查，对申报资料进入技术审评环节的完整性、合规性、一致性进行判断。

  试行版立卷审查要求主要服务于医疗器械注册电子申报工作，实现纸质申报到电子申报的平稳过渡。电子申报不仅可方便注册申请人申报，也能更好地贯彻《医疗器械注册管理办法》（已废止）中关于一次性补正的要求。试行版立卷审查要求共包括7个文件，内容涉及医疗器械产品注册、许可事项变更注册、临床评价、临床试验审批项目的立卷审查要求，以及体外诊断试剂产品注册、许可事项变更注册、临床评价项目的立卷审查要求。

  试行版立卷审查要求实施以来，发挥了确保医疗器械注册申报资料完整、合规、一致的作用，提高了注册申报资料首次提交的质量，促使补正资料通知的问题更具体更明确，更好地服务于一次性补正要求，也间接提高了注册审评效率。

  2021年，新修订《医疗器械监督管理条例》（以下简称《条例》）以及《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（以下简称两个《办法》）先后施行。2021年9月，国家药监局发布《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（以下简称《121号公告》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（以下简称《122号公告》），旨在落实《条例》和两个《办法》新要求，规范医疗器械注册管理。上述公告均已于今年1月1日起施行。

  今年8月31日，国家药监局发布并实施新版立卷审查要求，继续发挥立卷审查的积极作用，进一步深化审评审批制度改革，鼓励医疗器械创新。新版立卷审查要求在试行版基础上，按照《条例》、两个《办法》、《121号公告》、《122号公告》和国家药监局《关于实施〈医疗器械注册与备案管理办法〉〈体外诊断试剂注册与备案管理办法〉有关事项的通告》等有关要求，参考国家药监局《关于发布〈医疗器械注册自检管理规定〉的公告》《关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告》《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》《关于发布免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则的通告》《医疗器械注册自检管理规定解读》，以及器审中心《关于发布医疗器械注册电子申报目录文件夹结构的通告》等文件进行完善和修订。

  两版要求结构和基本尺度保持一致

  为保证法规切换过程中注册工作平稳过渡，新版立卷审查要求与试行版在结构、基本尺度上均保持一致。

  结构上，临床前、临床试验审批与新的医疗器械注册电子申报目录对接，临床评价部分仍为单列文件。“适用的注册审查指导原则和强制性标准识别”部分，新版立卷审查要求从试行版的“要求填写”修改为“供审评人员自行记录用”；主体审查问题仍然包含基本审查问题、总体审查问题、立卷审查问题三部分。

  尺度上，新版立卷审查要求仍然立足形式审核，在判定适用性的基础上查看相关资料是否完整提交，对会影响受理结论的合规性问题进行审查，不涉及实质性技术审评，即不对产品安全性、有效性评价的合理性、充分性进行分析，不对产品风险受益比进行判定。基本审查问题仍主要是权属判定，即判定本次注册申报内容是否属于该申报事项可受理的范围。基本审查问题如有任何一条选“否”的情况，审评员无须审查后续的总体审查问题、立卷审查问题，便可直接出具补正意见。

  总体审查问题主要依据《121号公告》附件4《医疗器械注册申报资料和批准证明文件格式要求》或《122号公告》附件3《医疗器械注册申报资料和批准证明文件格式要求（体外诊断试剂）》对所有注册申报资料合规性的审查要求。立卷审查问题以《关于发布医疗器械注册电子申报目录文件夹结构的通告》中文件上传位置为基础，以《121号公告》附件5《医疗器械注册申报资料要求及说明》、 附件6 《医疗器械延续注册申报资料要求及说明》、 附件7《医疗器械变更注册申报资料要求及说明》、附件8《医疗器械临床试验审批申报资料要求及说明》，或《122号公告》附件4《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》、附件5《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》、附件6《体外诊断试剂变更注册申报资料要求及说明》中资料要求为依据，重点以“注”的形式明确各条款立卷审查的尺度要求。

  新版立卷审查要求篇幅较试行版大幅增加，主要依据《121号公告》《122号公告》更新各项注册申报资料的要求，但对注册申报资料的立卷审查尺度没有太大变化。“注”的内容是执行新版立卷审查要求保持尺度一致的关键，也可作为注册申请人提交注册申报资料前进行自查的参考。

  四方面修订旨在提高立卷审查效率

  新版立卷审查要求较试行版主要进行了四方面修订。

  一是主体文件变化。新版立卷审查要求由试行版的7个文件增加为11个，主要增加了医疗器械、体外诊断试剂延续注册项目的立卷审查要求。此外，还依据法规将医疗器械、体外诊断试剂临床评价立卷审查表中的医疗器械免临床评价目录比对、体外诊断试剂非临床试验的临床评价要求作为独立附件。新版立卷审查要求11个文件包含医疗器械产品注册、变更注册、免临床评价目录对比、临床评价、临床试验审批、延续注册立卷审查要求6个文件，以及体外诊断试剂产品注册、变更注册、非临床试验的临床评价、临床试验的临床评价、延续注册立卷审查要求5个文件。11个文件基本涵盖了除简单事项变更注册外的所有注册项目，新增的医疗器械、体外诊断试剂延续注册立卷审查要求首次明确延续注册项目的立卷审查要求，为进一步提高延续注册效率提供支撑。

  二是核心内容完善。新版立卷审查要求尽可能全面整合了现行有效的法规、部门规章、规范性文件要求，并补充明确对小微企业、优先审批、创新医疗器械注册等情况的审查要求。《121号公告》《122号公告》对研究资料要求的表述更加具体，对其在立卷阶段审查的范围以“注”的形式明确了差异。立卷审查在判定各研究资料适用的前提下，对于《121号公告》《122号公告》中明确资料应包含内容的，要求查看是否包含相应内容；对于《121号公告》《122号公告》中要求资料应能证明某方面安全有效性的，要求对研究目的和结论进行查看，确认所提交文件是否为针对此项安全有效性开展的研究。

  上述差异主要是因受限于立卷审查时间有限，从而依据《121号公告》《122号公告》表述在立卷审查阶段做了审查划线，并非技术审评中审评的尺度要求。从注册申请人角度看，上述差异并不影响注册申报资料中不同研究资料的详尽以及重要程度，对审评阶段总体评价注册申报产品的安全、有效性而言也无差异。

  由于医疗器械免临床试验部分更改为免临床评价，为避免遗漏，新版立卷审查要求设计了相关立卷审查问题，并明确审评部和临床与生物统计部的分工。以“注”的形式明确，由临床与生物统计部负责查看临床评价报告相关内容，审查临床评价和免临床评价内容是否覆盖整个注册申报产品；由审评部负责查看免临床评价部分与临床评价报告中相关内容表述的一致性。同时，由于《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》发布，新版立卷审查要求相应修改了立卷审查尺度，将判断产品是否属于免临床目录产品更改为仅判断申报内容是否超出《免于临床评价医疗器械目录》范围。

  三是标准和检验报告要求细化。对于有版本更新的强制性标准，新版立卷审查要求以“注”的形式对相关事项予以明确。例如，如果注册申报时间介于强制性标准新版本发布时间与实施时间之间，注册申请人可自行选择执行新版强制性标准或者试行版强制性标准，两者均满足注册申报要求；对注册申报产品的所有适用的强制性标准均应提供符合标准的证明资料，但证明资料不局限于检验报告；标准中有临床试验、生物学研究等其他研究性、评价性的条款要求时，注册申请人可提供相应的研究资料等作为满足强制性标准的证明资料。

  根据两个《办法》和《医疗器械注册自检管理规定》要求，新版立卷审查要求明确，注册申请人可自主选择全项目委托检验、全项目自检、部分项目委托检验+部分项目自检三种情形。其中，全项目自检、部分项目委托检验+部分项目自检均应由注册申请人按照“医疗器械注册自检报告（模板）”的要求汇总后，出具申请人签章的全项目检验报告。全项目委托检验报告应由注册申请人在全项目委托检验报告上签章后提交，如涉及境外注册申请人委托中国境内代理人办理委托检验的，可在代理人委托书和承诺书中明确“依据拟申报注册产品的产品技术要求，在中国境内委托有资质的医疗器械检验机构对拟申报注册产品进行检验”后，全项目委托检验报告由代理人签章。

  四是篇幅大幅增加。新版立卷审查要求明确了对小微企业、优先审批、创新医疗器械注册等特殊情况的审查要求，更全面地汇总了现行有效的法规、部门规章、规范性文件要求，但立卷审查范围未发生实质性变化。新版立卷审查要求依旧是对注册申报资料完整性、合规性、一致性的基本要求，不涉及实质性技术审评。新版立卷审查要求中的“注”是理解立卷审查尺度的重点，也是统一立卷审查执行尺度的标杆，立卷审查人员应予以重视。